为了开发新的运动模拟物，在分子、细胞和系统水平上研究体力活动治疗效果的机制至关重要。

　　在寻找治疗人类疾病的新疗法过程中，一个宝贵的灵感来源于运动的有益影响。运动在一系列人类疾病的临床前模型中表现出了巨大的效果，而运动模拟是一种新兴的治疗方式，旨在增强或模拟体育锻炼的有益效果。运动模拟物的开发在疾病预防和治疗应用方面具有巨大潜力，尤其是在中枢神经系统疾病领域。2021年11月澳大利亚墨尔本大学的研究人员于《Nature Reviews Drug Discovery》杂志发表了一篇原名为“Exercise mimetics: harnessing the therapeutic effects of physical activity”的综述。作者讨论了与体力活动相关的分子机制和信号通路，总结了运动模拟物开发的新兴治疗目标和策略，以及相关的机遇和挑战。现介绍如下：

　　增加体力活动在预防和改善一系列疾病方面显示出积极作用，包括阿尔茨海默病、癌症、糖尿病和心脑血管疾病等。治疗性运动模拟物的概念已被提出，作为一种新的疗法，旨在模拟或增强身体锻炼的有益效果。考虑到体力活动已被证明对很多人类疾病具有保护和治疗作用，包括神经和精神疾病、心血管疾病、炎症和肿瘤，因此运动模拟物的潜在效用是巨大的。

　　运动模拟物被认为是一类新的疗法，用来模拟或增强身体锻炼的有益效果。运动模拟物的概念就好比将运动装在药丸中，甚至装在瓶子中。理论上讲，运动可以影响身体的每个器官（图1），而运动模拟物的功效取决于它们所针对的器官或细胞群。

　　运动对于中枢神经系统疾病的关键治疗作用是增强细胞可塑性，尤其是成人神经再生和突触可塑性（图2）。尽管关于健康成人大脑神经再生的数量存在一定争议，但有证据表明，它确实发生在特定的细胞生态位中，包括在海马的齿状回和室下区。来自动物模型的证据表明，成年海马神经再生有助于特定的认知过程，包括记忆形成过程中的模式分离。因此，在原本健康的大脑中增加成人神经再生可以增强特定的认知和感觉过程。

　　在受损的大脑中，例如中风或创伤性脑损伤后，神经元也可以迁移到受损区域并促进神经修复，这可以通过运动干预进一步增强，运动干预可以增强齿状回神经元的生成。此外，运动诱导的神经可塑性涉及多个因素，包括运动干预本身的性质（短期还是长期）、性别、激素、遗传变异和基础健康水平。

　　不同的分子和信号通路与运动后成人神经再生和突触活动的增强有关。这些分子包括脑源性神经营养因子（BDNF）、原肌球蛋白相关激酶B（TrkB）和相关神经营养素受体信号通路，以及谷氨酸能、5-羟色胺能、多巴胺能和肾上腺素能信号。在细胞水平上，这些分子和信号通路对胶质生成、神经生成、突触生成和血管生成的影响会导致结构和功能的改变，最终导致包括认知在内的大脑功能的增强。

　　成人神经发生和突触可塑性的增强与认知能力的增强有关，这可能是运动模拟物的关键治疗效果。运动模拟物的治疗靶点可以通过对神经再生和突触可塑性以及其他细胞过程，直接或间接地促进认知功能增强。

　　运动可以增强BDNF的表达，这对于神经元存活、增殖、成熟和生长起着至关重要的作用。事实上，运动增加了成年大鼠几个脑区的BDNF mRNA水平，并且被认为是体育锻炼对成人神经再生和认知增强的关键变量。BDNF已被发现在阿尔茨海默病、亨廷顿病和其他脑部疾病的临床前模型中产生有益作用。

　　BDNF主要通过其受体，尤其是TrkB受体发挥作用，启动丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）-Akt、GTPases和磷脂酶Cγ（PLCγ）细胞内级联的下游转导途径，这些途径能够单独诱导或者协同调节基因转录。

　　在创伤后应激障碍动物模型中，体育锻炼通过增强海马细胞可塑性、线粒体功能和BDNF表达，改善了精神和认知。同样，在母体分离和相关早期生活压力的临床前模型中，运动改善了焦虑和抑郁样行为、血清素水平和细胞可塑性，所有这些都与BDNF表达的变化有关。

　　奇怪的是，研究发现运动对BDNF基因转录和翻译后调节的影响可能具有性别依赖性，在雄性小鼠中表现出更大的反应。因此，考虑到性别差异以及运动诱导BDNF释放的来源和机制，需要进一步研究制定个性化的运动干预方法。

　　神经营养因子（包括BDNF）和谷氨酸在调节发育和细胞可塑性中相互作用。谷氨酸能神经可以刺激BDNF的产生，BDNF反过来可以改变神经元的谷氨酸敏感性、Ca2+稳态和最终的神经元可塑性。在海马中，BDNF促进谷氨酸能突触的可塑性，即长时程增强（long-term potentiation，LTP），直接促进长期记忆储存。

　　最近，人们探索了5-羟色胺（5-HT）在海马神经再生中的作用，发现它是运动诱导成人神经再生的关键介质。色氨酸羟化酶2缺陷小鼠的大脑5-HT完全丧失，表现为运动诱导的神经元增殖受损，说明中枢5-羟色胺在调节鼠运动的有益效果方面发挥着重要作用。

　　此外，运动已被证明可以增加人类和大鼠下丘脑的神经肽Y（NPY）水平，而NPY浓度与雄性大鼠的抑郁样行为之间具有很强的负相关。小鼠NPY的缺乏可导致焦虑增加、认知障碍和海马突触可塑性改变。

　　非编码RNA（ncRNA）是指不编码蛋白质的RNA，具有广泛的调节作用，是当前热门的成药靶点之一。研究得最好的一类ncRNA是microRNA（miRNA），它可以通过调节基因表达来发挥作用。研究表明，运动可以调节各种ncRNA的表达。长非编码RNA（lncRNA）也被证明对体育锻炼有反应，lncRNA具有巨大的治疗潜力。lncRNA可以通过反义寡核苷酸和具有RNA结合位点的小分子，为开发新的高度特异性药物提供广泛的机会。

　　miRNA参与了体育锻炼改善阿尔茨海默病的进程中。事实上，阿尔茨海默病中报告的miRNA特征与体育锻炼后恢复的miRNA之间有所重叠，因此有必要进行进一步的研究，以确定基于相关miRNA的潜在药物靶点。

　　此外，在创伤性脑损伤的动物模型中发现，体力活动可以显著改善认知功能，这与海马miR-21和miR-34的改变有关。同样，如果在创伤性脑损伤前有着良好的运动习惯，可以改变受损小鼠大脑皮层中特定miRNA的表达，这表明运动可能在促进神经保护中发挥作用。

　　有大量证据表明，认知刺激、体育锻炼和其他形式的经验可以在广泛的细胞和组织中诱发表观遗传变化，这些变化可能包括DNA修饰、组蛋白修饰以及非编码RNA修饰。DNA修饰（包括甲基化）可以为多种治疗方法提供特定的分子靶点，包括基于CRISPR的表观遗传编辑工具。类似地，组蛋白修饰也可以具有治疗靶向性，现有药物包括组蛋白脱乙酰酶抑制剂。

　　然而，开发针对表观遗传修饰的药物存在许多重大挑战。首先，表观遗传修饰在时空上是动态的，它们可以在不同的细胞群体中随时间而变化。这使得我们很难知道哪些表观遗传修饰作为靶点，以及是否通过组织特异性（甚至可能是细胞特异性）方法来实现。其次，表观遗传调控机制在各种组织中的广泛存在，意味着药物的副作用可能很大。尽管如此，这些并不是不可逾越的障碍，以表观遗传介质为目标的运动模拟物可能对一系列疾病产生治疗潜力。

　　体育锻炼可以引起心血管系统的重大变化，包括血管生成和其他形式的血管可塑性，其中血管内皮生长因子（VEGF）是其中的关键分子。

　　运动诱导成年海马神经再生必需VEGF，因为外周阻断VEGF能够抑制运动诱导的神经再生。VEGF也被证明是运动诱导抗抑郁作用的决定因素，因为服用VEGF受体抑制剂可阻止运动诱导的抑郁样行为改善。

　　运动诱导的VEGF在预防中风和相关疾病方面起着关键作用，因为这些疾病的主要特征是脑循环中断，从而导致一连串的脑血管事件。中风前的短时间运动，就可以改善中风对运动能力的不利影响，爱游戏官网减少了梗死面积，增加了存活细胞的数量，这些都与VEGF的水平升高相关，这可能是通过促进VEGF信号来改善脑血管效能。

　　体育锻炼的主要影响是增加各种肌肉的活动，尤其是心脏和骨骼肌。因此，肌肉可被视为运动中的主要信号器官和代谢通信器，而肌动蛋白是由运动启动的分子和细胞级联中的关键靶点。越来越多的证据表明，体力活动对大脑的影响至少部分是通过肌动蛋白的产生和信号传导来实现的，这与大脑的健康息息相关。

　　肌动蛋白可以作用于广泛的器官和系统，其中最显著的是大脑。肌动蛋白在增强认知和行为方面的有益作用已被发现涉及鸢尾素、组织蛋白B、IL-6、BDNF、乳酸和犬尿喹啉酸等分子。

　　有明确证据表明，体育锻炼可以调节肠道微生物群，主要有益结果包括改善一般肠道健康，增加微生物群落多样性，产生短链脂肪酸以及调节肠道微生物群落组成。

　　肠道微生物群被认为是运动与神经退行性疾病之间沟通的桥梁，主要是因为其能够增强认知。术前锻炼不仅能够预防术后常见的认知功能下降，而且还能改善肠道微生物群中的多样性，改善手术引起的肠道失调。在阿尔茨海默病模型中，运动能够改善认知功能和疾病的病理标记物，同时产短链脂肪酸的微生物群增加，这被证明部分介导了认知结果。

　　细胞外囊泡（外泌体）是一组异质的球形类脂膜，能够在细胞之间容纳和运输生物材料（包括DNA、RNA、蛋白质和脂质分子），是运动有益作用的一个主要潜在介质。运动后，细胞外囊泡中的各种基因和蛋白质含量增加，在传播骨骼肌中的收缩分子方面发挥着重要作用。

　　有大量证据表明，体力活动可以调节下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，HPA轴功能障碍与认知受损之间存在关联。另外，骨骼肌中的第二信使环磷酸鸟苷（cGMP）途径可能是驱动运动的关键靶点，cGMP因其对突触可塑性和记忆过程的影响，以及作为阿尔茨海默病认知增强剂的治疗潜力，已经成为许多神经科学家关注的焦点。

　　随着全球疾病负担的不断加重和医疗费用的不断攀升，我们迫切需要在如何预防和治疗人类疾病方面取得突破。在许多临床领域，例如神经病学和精神病学，新型药物的开发已经放缓。因此，除了现有的药物开发方法外，还需要新的策略，数十年的基础生物医学研究提供了真正的治疗靶点“宝库”。运动模拟物为药物的发现和开发提供了一种创新的方法（图3），它可以应用于广泛的疾病领域，尤其是中枢神经系统疾病。现已确定了许多与运动相关的新分子靶点，揭示了疾病预防和治疗的潜在新方法。

　　为了开发新的运动模拟物，在分子、细胞和系统水平上研究体力活动治疗效果的机制至关重要。目前，运动模拟物的靶点和分子机制仍处于起步阶段，对于许多分子靶点，因果关系与相关性尚未确定。因此，需要进一步的研究，以系统地筛选参与调节运动有益效果的分子。毫无疑问，将有许多其他种类的分子靶点被确定用于潜在的运动模拟物的开发，可能包括小分子药物、肽、抗体、非编码RNA、反义寡核苷酸和表观遗传编辑结构等。当务之急是在分子、细胞和系统层面上建立更详细和全面的模型，说明体育锻炼如何影响身体、大脑和其他关键器官。单细胞技术的进步，包括表观基因组学、转录组学和蛋白质组学，使这些机制能够被精确地描绘出来。

　　运动模拟物可能在众多的人类疾病中发挥作用，其中一个主要应用是治疗脑部疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、精神分裂症、抑郁症和其他神经精神疾病。尽管运动模拟物并不是治疗不同疾病的灵丹妙药，但预计对特定疾病，甚至可能是此类疾病的亚型最有效。因此，需要从精确医学的角度来看待运动模拟物。综上所述，把运动装在药丸中虽然还处于起步阶段，但是其治疗潜力值得我们所有人的期待！